Война Клонов была первым конфликтом, в котором приняло участие в будущем всемирно известное подразделение. Битва на Джеонозисе стала боевым крещением для многих бойцов Легиона, тогда еще не подозревавших о том, где им придется служить и какие задачи выполнять. Приблизительно через год после начало Клонических Войн, группа хорошо зарекомендовавших себя клонов и Каминоанских техников была приглашена на Корусант, где была удостоена аудиенции у самого Канцлера. Именно тогда перед ними была поставлена задача - создать самое боеспособное и самое верное режиму соединение Великой Армии. Для подготовки элитного Легиона выделялись лучшие тренеры по боевой тактике, стратегии и подготовке - в сочетании с врожденными качествами клонов Джанго Фета - делали служивших в 501-м бойцов действительно лучшими из лучших.

На протяжении всей войны отдельные роты и батальоны 501-го Легиона постоянно принимали участие в боевых действиях, выполняя самый широкий спектр задач. При этом, официально подразделение считалось приписанным к ведению гарнизонной службы на Корусанте, только иногда использующегося для укрепления и усиления воинских групп в отдельных операциях. От битвы к битве солдаты Легиона набирали боевой опыт, познавая как воинскую науку в целом, так и особенные характеристики отдельных врагов - дроидов, живых солдат наемников, и потенциальных противников - Джедаев.

Среди миссий, в которых 501-й Легион участвовал официально, не скрываясь под обозначением другого корпуса или соединения, были кампании на Фелуции и Миджето. На этих планетах, как и на множестве других, они ходили в атаку под командованием Рыцарей и Магистров Ордена Джедаев, среди которых были даже члены Совета.

Перед самой Битвой за Миджето командование Легиона получило назначение от Канцлера Палпатина принять участие в проекте "Хамертонг". Задание высшего уровня секретности заключалось в перевозе во время битвы со складов сепаратистов прототипа суперлазера для новейшей боевой станции. Легионеры успешно завершили миссию, не только забрав и перевезя оружие в указанное Канцлером место, но и сделав так, чтобы командующий войсками Республики в системе Магистр Ки-Ади-Мунди ничего не заподозрил и не узнал о существовании секретного оружия.

В 19 до ЯБ в Битве за Корусант войска 501-го выполняли свои основные задачи и функции гарнизона столицы. По причине того, что большая часть Легиона находилась во Внешних Территориях на основных фронтах, в бою участвовали не основные части подразделения - эскадрильи авиационной группы и дополнительные силы обеспечения. Планетарные войска 501-го Легиона, представленные инженерными и медицинскими подразделениями, практически не понесли потерь от рейда конфедератов. В то время, как авиационная группа приняла активное участие в сражении на орбите города-планеты, в том числе организовав и обеспечив успех рейда Джедаев Оби-Вана Кеноби и Анакина Скайуокера на борт флагмана генерала Гривуса Незримая Длань. Потери среди пилотов были велики, но недостаточными, чтобы остановить клонов, - они уничтожили великое множество истребителей и боевых кораблей Конфедерации.

После знаменательной обороны столицы Республики часть 501-го Легиона была возвращена в главный центр базирования, на Корусант. Также значительная группировка легионеров отправилась на Кашиик в помощь уже прибывшим на родину Вуки Йоде и солдатам 41-го Элитного Легиона. При выходе кораблей республиканских сил из гиперпространства они оказались под огнем флота блокады. Пробив себе путь сквозь порядки кораблей противника, 501-й не только успешно высадился на поверхность планеты, но и добыл планы атаки сил КНС. На поверхности Кашиика солдаты присоединились к армии 41-го Легиона и Вуки под командованием магистра Йоды и Луминары Ундули.

Еще один отряд бойцов 501-го Легиона входил в экспедиционный корпус генерала Кеноби во время охоты на лидера Конфедерации Гривуса. Воины клоны показали себя во время штурма Утапау, когда уничтожили батареи орбитальной обороны и энергетические генераторы. 501-й оказал значительную поддержку 212-му Штурмовому Батальону в уничтожении дроидов КНС и поисках бежавшего магистра Кеноби.